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                                  【學術前沿】放射過程中監測CTC動態有助于提供臨床預后信息

                                  首頁    【學術前沿】放射過程中監測CTC動態有助于提供臨床預后信息
                                  近日,德國拜羅伊特輸血中心和耶拿大學團隊在Translational Oncology 上發表了一篇文章《Influence of adjuvant radiotherapy on circulating epithelial tumor cells and circulating cancer stem cells in primary non-metastatic breast cancer 》,證實在放療過程中監測CETCs和CSC的數量可提供更多的臨床有用的預后信息。
                                   

                                   

                                  01  研究背景

                                   
                                        乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤,占所有癌癥的30%。在過去的幾十年里,乳腺癌的治療已經發生了很大的變化。它通常在早期就可以被診斷出來,治愈的可能性也逐漸增大,治療效果也更好。局部疾病的治療包括手術,隨后是輔助放療。新輔助或輔助全身治療方案包括化療、內分泌治療、生物治療或它們的組合。多模式治療以TNM分類和風險分層為指導,包括組織學、激素受體狀態、HER2狀態、組織學分級和增殖指數。除了這些臨床和病理特征之外,分子特征和在特定情況下腫瘤的額外基因表達分析也被用來確定系統治療的潛在益處。
                                   
                                        保乳手術(BCS)或乳房切除術后的放療是治療的重要組成部分,因為它顯著降低了局部復發率和乳腺癌死亡率。與化療不同,放療的適應癥主要取決于臨床和病理特征。對于早期乳腺癌患者,手術應該完全清除肉眼可檢測到的疾??;然而,顯微腫瘤病灶可能仍留在保留的乳房或胸壁。目前的腫瘤分期方法和高分辨率成像技術不夠靈敏,無法發現微轉移或早期腫瘤細胞擴散。研究表明,轉移性乳腺癌患者CTC數量是病情進展和總生存期的獨立預測因子。即使在低風險、非轉移的患者中,CTC數量也可能預測患者疾病轉移和預后。作為評價不同治療方案療效的一種方法,監測CTC數優于常規影像檢查,但目前CTC檢測并未在早期乳腺癌中被應用于評價放療的結果。循環癌癥干細胞(CCSCs),對于轉移擴散是必不可少的,但到目前為止,關于放射治療(尤其是早期乳腺癌)中CETC數量和CSCs數量的監測數據有限。
                                   
                                   

                                  02  研究方法

                                   2016年4月至2019年3月期間,耶拿大學醫院納入經組織學證實為原發性非轉移性浸潤性乳腺癌(I-IIIA期)的52名乳腺癌患者,另外還采集了10名年齡在20-45歲的健康女性獻血者的血液樣本作為對照。

                                  輔助放療前、中期和放療結束對全血樣本中的CETC的數量進行計數,免疫熒光染進行細胞鑒定。同時在放療前和放療結束時測定CETC的激素受體狀態,并與原發腫瘤組織的激素受體和HER2狀態進行了相關分析。

                                  為了鑒定腫瘤干細胞,我們在有利于腫瘤球體生長的條件下,對患者外周血中的細胞懸液進行了體外培養,這種檢測方法可以用來估計腫瘤細胞群體中存在的癌癥干細胞的百分比。

                                   

                                  03  研究結果

                                  文章比較了CETCs和腫瘤組織中激素受體ER、PR和HER2狀態的患者百分比。發現大多數CETCs中激素ER、PR或HER2受體陽性的患者在原發腫瘤組織中都有表達(圖1),放療前CETCs的激素受體狀態與原發腫瘤組織相當。

                                   

                                  圖1

                                   

                                  將luminalA定義為ER和/或PR陽性,HER2陰性,低水平Ki67;luminalB定義為 ER和/或PR陽性,HER2陰性,高水平Ki67;ER,PR和HER2陰性定義為三陰性;以及HER2陽性。發現三陰性乳腺癌患者CETCs數量高于A/B亞型患者,且差異顯著,說明高度進展性疾病的患者CETC數量增加,并有更高的轉移瘤形成風險(圖2a)。放療前淋巴結轉移對CETC數量也有影響。未接受化療的淋巴結陽性患者在放療開始前CETC顯著多于無淋巴結受累的患者(圖2b)。c和d組之間唯一的區別是CETCs數增加的患者更多地接受了輔助化療,放療前至放療結束時CETC數平均增加2.91±2.09倍。差異顯著;而CETCs數降低的患者組更多的患者接受了新輔助化療,CETC數減少組平均減少4.46±3.68倍(圖2c、2d)。

                                   

                                  圖2

                                   

                                  對接收新輔助化療以及輔助化療的患者進行放療前、中、后的CETC檢測,發現接受新輔助化療的患者放療前CETC數顯著高于接受輔助化療或未接受任何化療的患者(中位數分別為21、4和6個CETC/100μl細胞懸液,p<0.05)(圖3a)。在接受新輔助化療的患者中,CETC數量從21個(放療前)降至5個(放療結束時)(圖3b)。接受輔助化療的患者在放療期間有增加CETC中位數的趨勢(放療前、中期和結束時的CETC中位數分別為4、11和11個(圖3c)。

                                   

                                  圖3

                                   

                                  不考慮分子腫瘤亞型,29/52例患者至少在一個時間點觀察到了體外腫瘤球體的形成。剩余患者中,任何測量點都沒有觀察到腫瘤球體的形成。放療過程中腫瘤球數增加15例(圖4a),減少14例(圖4b)。放療前、放療結束時腫瘤球數分別為1個和7個(p<0.001);放療中期和放療結束時腫瘤球數分別為4個和7個(p<0.05)。

                                   

                                  放療前相比,新輔助化療后患者組的體外腫瘤球數高于接受輔助化療的患者(平均7vs4個),放療前未接受化療的患者腫瘤球數最高。但新輔助化療后患者(61%)比輔助化療患者(42%)或未化療患者(48%)更容易在體外觀察到腫瘤球的形成(圖4c)。

                                   

                                  在7個月的隨訪中,觀察到一例三陰性乳腺癌患者復發?;颊呋加蠭I期(T2N1M0)乳腺癌,并接受了新輔助化療。由于她沒有獲得病理完全應答(PCR),她還接受了輔助化療。在體外培養的癌胚癌細胞和腫瘤球體中,她的數量在放療期間增加,放療結束后7個月復發。如果這一觀察結果在更多的患者中得到證實,在放療過程中監測CETC可能有助于決策進一步的診斷和治療干預,以早期發現復發,特別是在這一侵襲性乳腺癌亞組中(圖4 )。

                                   

                                  圖4

                                   

                                   

                                  04  結論

                                   

                                  放療前CETCs的激素受體狀態與原發腫瘤組織相似。放療前CETC的數量與原發腫瘤的侵襲性相關。放療過程中可成功識別和監測CSCs。且放療前,接受新輔助化療的患者CETCs和腫瘤球數顯著高于接受輔助化療的患者。放療期間,新輔助化療后CETCs數量持續減少,但輔助化療后未見明顯變化。

                                  在放療過程中監測CETC數量和CETC亞群與腫瘤干細胞特性,可能會提供更多的臨床有用的預后信息。

                                  2021年2月7日 10:19
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