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                                  循環腫瘤細胞檢測在肝內膽管癌上的臨床應用

                                  首頁    循環腫瘤細胞檢測在肝內膽管癌上的臨床應用

                                  肝內膽管癌(intrahepaticcholangiocarcinoma,ICC):起源于肝內二級以上分支膽管的膽道系統腫瘤,惡性程度非常高,從診斷到死亡的時間非常短。肝內膽管細胞癌(ICC)和肝細胞癌(HCC)同屬原發性肝癌。

                                   

                                  原發性肝癌包括主要包括三個類型:第一是肝細胞癌,大約占85-90%。第二是肝內膽管細胞癌,只占10%左右。第三種類型就是肝細胞癌和肝內膽管細胞癌相混合,這種稱之為混合型。事實上ICC無論在病因、發病機制、病理學和生物學行為、臨床表現和治療上均與原發性肝細胞肝癌不同,而與肝外膽管癌相近。

                                   

                                  Nakeeb按病變部位將膽管細胞癌分為周圍型肝內膽管細胞癌和中樞型肝外膽管細胞癌。中樞型肝外膽管細胞癌又可分為肝門部膽管癌和遠端膽管癌。周圍型肝內膽管細胞癌就是俗稱的肝內膽管癌,約占膽管細胞癌的10%。

                                   

                                  肝內膽管癌多發生于60~70歲,小于40歲發病者罕見,男性稍多于女性,但差別不顯著。早期無明顯癥狀,也可表現為腹部不適、疲勞、消化不良等非特異性癥狀,晚期可出現腹痛、體重下降、腹部包塊,黃疸少見。大多數患者被發現時已屬于中晚期。ICC有淋巴結轉移提示病變屬于晚期,淋巴結陽性和陰性病人的3年生存率分別為9.0%和60.6%,淋巴結陽性的腫塊型ICC,l、2、3年生存率分別為25.4%、16.9%和0%??梢娡砥贗CC患者的三年生存率極低,雖然ICC屬于少見癌種,但一旦被檢查出,患者3年存活率幾乎為0。所以臨床上急需某些輔助手段,能盡可能的分辨良惡性疾病患者,預測患者預后,提前做好應對疾病的準備。目前的影像學檢查仍不能夠應對這一難題。

                                   

                                  循環腫瘤細胞(circulating tumor cell,CTC)檢測是近幾年興起的新型檢測手段,不僅可以輔助影像學對患者病情進行輔助診斷,還能監測患者的治療療效,區分良惡性疾病患者,對患者進行預后評估,提供患者個體化靶向治療等等,越來越受到臨床上的重視。

                                   

                                  下面讓我們來了解一下CTC檢測在肝內膽管癌上的臨床應用。

                                   

                                  01

                                  CTC檢測輔助肝內膽管癌良惡性鑒別、腫瘤分期、輔助診斷

                                   

                                  為探討術前CTC計數水平及CTM陽性率,結合各腫瘤術后臨床病理分期情況,評估其作為診斷指標的診斷效能,并探索其與傳統腫瘤標志物在疾病診斷評估方面的優勢。伍睿等人入組了膽道腫瘤患者76例,包括膽囊癌和膽管癌。其中膽管癌中的肝內膽管癌入組人群有17例,其中男10例,女7例,平均年齡61.24歲。
                                   

                                   結果發現17例肝內膽管癌患者中15例(88%)發現了CTCs。在對消化道腫瘤常用標志物CEA、CA19-9以及CTC做各分期診斷效能分析后發現,CTC在肝內膽管癌各分期中診斷價值較高,但CEA和CA19-9在各分期中的診斷價值并不高(P>0.05)。CA19-9在區分肝內膽管癌和良性病時具有一定的診斷效能(如下表)。

                                   

                                   

                                   

                                  在肝內膽管癌組,選取術前CTCs計數>2個/5ml為截斷值時,其對區分肝內膽管癌和良性病的診斷敏感性為76.47%,特異性為100%,ROC曲線下面積為0.916(P=0.001)。當截斷值>3個/5ml時,CTCs計數區分腫瘤T分期T1和T2+3+4期的診斷敏感性為78.57%,特異性為100%,ROC曲線下面積為0.905(P=0.0001)。當截斷值>5個/5ml時,CTCs計數顯示區分腫瘤M0和M1期的診斷敏感性為100%,特異性為71.43%,ROC曲線下面積為0.893(P=0.0024);當截斷值>5個/5ml時,CTCs計數區分腫瘤TNM分期I+II期和III+IV期的診斷敏感性為58.33%,特異性為100%,ROC曲線下面積為0.808(P=0.0045)(圖1)。

                                  圖1
                                   
                                  術前CTCs計數作為診斷指標在區分膽道腫瘤良惡性疾病時,普遍具有較好的診斷價值,可作為傳統腫瘤標志物的輔助參考依據。
                                   

                                  02

                                  CTC檢測輔助膽道腫瘤腫瘤分期、動態監測

                                   
                                  為探討膽道腫瘤患者外周血中CTC與臨床分期、預后的相關等相關性,黃文濤等人將40例惡性膽道腫瘤患者納入研究,其中膽囊癌 22 例,肝內膽管癌 13 例,肝門部膽管癌 4 例,遠端膽管癌 1 例。結果發現,相比于良性疾病患者,膽道惡性腫瘤患者外周血CTC檢測的陽性率明顯升高,計數結果也較多,兩組病人之間上述兩個指標均有統計學差異(圖2、圖3),膽道惡性腫瘤分期與外周血CTC計數呈現正相關性(圖4)。
                                   

                                  圖2

                                  圖3

                                  圖4

                                   
                                  此外,3例行根治性切除手術的膽囊癌患者,通過進行術前、術后1周和化療后3個月外周血CTC計數的動態監測,同時密切臨床隨診復查。根據 RECIST標準,這3例膽囊癌患者術后并未發現腫瘤復發、轉移,與此同時,CTC的計數結果呈現出與這一臨床過程相一致的趨勢。研究表明,CTC檢測在對病程動態監測中可以發揮重要作用(圖5)。
                                   

                                  圖5

                                   

                                  相比于良性疾病患者,膽道惡性腫瘤患者外周血CTC檢測的陽性率明顯升高,計數結果也較多,兩組病人之間上述兩個指標均有統計學差異。膽道惡性腫瘤分期與外周血CTC計數呈現正相關性,同時CTC檢測在對病程動態檢測中可以發揮重要作用。
                                   

                                  03

                                  CTC檢測輔助膽管癌預后評估

                                   
                                  為評估CTC是否與膽管癌晚期患者預后相關,Yang J D等人入組了88個晚期膽管癌患者,其中男性54名,女性35名。其中肝內膽管癌41名,肝門部膽管癌42名,遠端膽管癌5名。并分別以CTC≥2和CTC≥5為閾值來判斷CTC計數與患者臨床特征之間的相關性。結果發現,以CTC≥2為閾值,CTC數量與膽管癌種類、中位生存期和死亡率相關;以CTC≥5為閾值,CTC數量與膽紅素、中位生存期相關(如下表)。
                                   

                                   

                                  中位隨訪時間18個月,其中88例患者中有41例(46.6%)死亡。CTC≥2和CTC<2的患者中位生存期分別為5個月和27個月(P<0.01),CTC≥5和CTC<5的患者中位生存期分別為5個月和20個月(P<0.01),差異均顯著(圖6)。

                                   

                                  圖6

                                   

                                   

                                  在有無肝外轉移的患者亞組中檢測CTC和OS之間的相關性。有轉移的膽管癌患者中,CTC≥2或CTC≥5為閾值,患者的生存率之間均差異顯著;在無轉移的患者中,CTC≥2為閾值時生存期差異不顯著,CTC≥5為閾值時生存期差異顯著。CTC≥5與較短的OS相關(圖7)。
                                   

                                  圖7

                                   

                                  對早期(AJCC/UICC TNM期1~2期)或晚期(AJCC/UICC TNM期3~4期)CCA亞組進行分析,也得到了類似的結果。CTC≥5與較短的OS相關(圖8)。
                                   

                                  圖8

                                   

                                  在肝內膽管癌患者亞組(N=41)和肝門部膽管癌/遠端膽管癌患者亞組(N=47)中檢測CTC和OS之間的相關性。肝內膽管癌患者中,以CTC≥5為閾值,CTC≥5與較短的OS相關,肝門部膽管癌/遠端膽管癌患者中,CTC≥2和CTC≥5的患者均與較短的OS相關(圖9)。

                                   

                                  圖9

                                   

                                  CTCs與膽管癌更具侵襲性的腫瘤特征有關,并與患者的生存期獨立相關。評估CTC可能有助于識別有早期死亡風險的膽管癌患者。
                                   

                                  04

                                  總結

                                   
                                  CTC在肝內膽管癌甚至在膽管癌上的臨床應用雖然目前研究的較少,但根據已有的研究,我們依舊能看出,CTC能夠在膽道腫瘤的腫瘤分期、鑒別良惡性疾病、復發轉移監測還有預后評估上有不可忽視的價值,能夠為膽道腫瘤臨床帶來福音!
                                   
                                   
                                   
                                  參考文獻:
                                  [1] 伍睿. 循環腫瘤細胞在膽囊癌和膽管癌診斷中的應用研究[D].2018.
                                  [2] 黃文濤. 膽道腫瘤循環腫瘤細胞的檢測及基因組擴增[D]. 福建醫科大學, 2015.
                                  [3]Yang J D , Campion M B , Chaiteerakij R , et al. Circulating tumor cells are associated with poor overall survival in patients with cholangiocarcinoma[J]. Hepatology, 2015, 148(4):S-986-S-986.
                                   
                                   
                                  2021年3月1日 09:59
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