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                                  干貨 | 循環腫瘤細胞CTC異質性之上皮間質分型

                                  首頁    應用場景    干貨 | 循環腫瘤細胞CTC異質性之上皮間質分型

                                  同一癌癥患者外周血液循環中上皮表型和間質表型CTC狀態是否存在差異?不同癌種患者外周血液循環中上皮表型和間質表型CTC狀態是否存在差異?這是國內外尚無臨床研究證據的一個認知領域。

                                   

                                  據統計,每天從1g腫瘤組織釋放進入血液循環的腫瘤細胞大約3.2×106個,絕大多數進入血液循環的腫瘤細胞都會被人體免疫系統殺傷,或者自身凋亡,或者被血流和血管壁碰撞破碎,僅極少數完整腫瘤細胞存在于人體血液循環中,我們稱之為循環腫瘤細胞Circulating Tumor Cell,CTC)。研究顯示,即使是來自同一患者的CTC,在細胞大小、細胞形態、蛋白表達和基因表達等方面也可能各不相同,這就是我們常說的CTC異質性。

                                  上皮-間質細胞轉化(epithelial to mesenchymal transition,EMT)表現為細胞連接與極性的喪失及獲得間質細胞的表型特征。研究表明,EMT在腫瘤中相當普遍,并且在腫瘤轉移過程中起著重要作用,使腫瘤細胞變得更具侵略性、耐藥性和腫瘤轉移性。EMT過程通常伴隨間充質標記物(例如Vimentin,N-Cadherin和Twist)的過表達,同時降低上皮標志物(例如EpCAM,CK和E-Cadherin)的表達,形成上皮表型、間質表型和上皮間質混合表型三種類型CTC。

                                  圖:CTC上皮-間質細胞轉化

                                  CTC正向富集方法中最常用的靶標是上皮細胞粘附分子(EpCAM),基于EpCAM富集方法無法富集到EpCAM陰性CTC。

                                  波形蛋白(Vimentin)是一種57kDa的中間絲蛋白,是間充質細胞的主要細胞骨架成分。由于癌細胞的EMT誘導波形蛋白的過度表達和波形蛋白向細胞表面的轉運,Satelli等成功開發出針對細胞表面波形蛋白(CSV)的抗體,特異性捕獲間質表型CTC。CSV抗體捕獲間質型CTC及其臨床應用,已在乳腺癌、前列腺癌、結腸直腸癌和胰腺癌中得到驗證。研究顯示間質型CTC具有更多的臨床意義,通常與腫瘤轉移、疾病進展和預后較差有關。早期和轉移性乳腺癌患者之間的比較研究中,分別在73%和100%的患者中發現了間質型CTC。

                                  循環腫瘤細胞CTC是異種細胞的集合,包含上皮型、間質型和上皮間質混合型CTC。EpCAM和CSV可以分別用作分離上皮和間質亞型CTC的靶標。乳腺癌和胰腺癌研究表明,與EpCAM相比,使用CSV捕獲CTC更有效。目前國內外幾乎沒有專門針對同一癌癥患者或不同癌種患者上皮表型和間質表型CTC存在狀態差異的探索研究。

                                  杭州華得森生物技術有限公司聯合北京航空航天大學生物科學與醫學工程學院生物力學與力學生物學教育部重點實驗室、浙江省腫瘤醫院、浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院,利用國內外最先進的CytoSorter®微流控納米芯片CTC富集技術平臺和EpCAM、CSV捕獲抗體,成功完成14種高發實體腫瘤上皮表型和間質表型CTC存在狀態研究,通過比較EpCAM和CSV抗體對不同實體瘤患者CTC檢測效率,為每種實體瘤CTC高效富集檢測,選擇合適的CTC富集抗體奠定基礎。

                                  華得森生物選擇2017年4月至2018年5月之間初診確診癌癥患者和健康人進行過CTC檢測。使用EpCAM和CSV抗體,通過CytoSorter® CTC檢測系統進行CTC富集檢測??偣彩占?90位癌癥患者和72位健康人的853個樣本CTC檢測結果進行分析。

                                  圖1  EpCAM和CSV富集上皮表型和間質表型CTC免疫熒光染色結果

                                   

                                  表1  使用EpCAM或CSV抗體在不同實體癌中的CTC檢測結果

                                   

                                  研究結果顯示,EpCAM在結直腸癌中的CTC檢出率最高,為84.09%,其次是乳腺癌(78.32%),肝癌(25%)、胰腺癌(32.5%)和卵巢癌(33.33%)相對較差??傮w上來說,EpCAM抗體在14種高發實體腫瘤上的CTC檢出率低于40%。CSV在肉瘤中的CTC檢出率最高,為90%,其次是腦癌(85.71%)、尿路上皮癌(84.62%)、卵巢癌(83.33%)和乳腺癌(81.82%)。在所有14種實體瘤中,CSV抗體對CTC的檢出率均超過60%。除了結直腸癌以外,CSV在大多數實體瘤中的CTC檢測性能均優于EpCAM。

                                  圖2  使用EpCAM或CSV抗體在不同實體癌中的CTC檢測結果

                                   

                                  根據本研究結果,針對不同實體腫瘤CTC富集檢測及臨床應用,我們建議選擇不同的捕獲抗體,以提高CTC富集檢測效率。比如,結直腸癌建議使用EpCAM富集CTC,而其它癌種選擇CSV富集CTC更合適。

                                   

                                  參考文獻:

                                  [1]Yang G, Wan-Hung F, et al. Comparison of circulating tumor cell (CTC) detection rates with epithelial cell adhesion molecule (EpCAM) and cell surface vimentin (CSV) antibodies in different solid tumors: a retrospective study. PeerJ. 2021 Mar 2;9:e10777.

                                   

                                   

                                   研究專家簡介 ●

                                   

                                  康熙雄  教授

                                  全國著名臨床檢驗診斷學、臨床免疫學專家,主任醫師,教授,博士生導師

                                  中國醫師協會檢驗醫師分會精準檢測和精準診斷專家委員會主任委員

                                  中國生物醫學工程學會醫學檢驗工程分會主任委員

                                  中國醫療器械行業學會現場快速檢測(POCT)分會主任委員

                                  中國抗癌協會腫瘤標志物專委會循環腫瘤細胞專家組組長

                                  曾任首都醫科大學附屬北京天壇醫院實驗診斷中心主任、首都醫科大學臨床檢驗診斷學系主任、中國醫師協會檢驗醫師分會副主任委員、中國生物化學與分子生物學會臨床應用分會會長、現場快速檢測(POCT)分委員會會長,中國醫師協會檢驗醫師分會精準檢測和精準診斷專家委員會第一屆主任委員,中國醫藥生物技術協會生物芯片分會常務委員,北京市免疫試劑臨床工程技術研究中心主任。

                                   

                                  樓海舟  教授

                                  浙江省抗癌協會化療專業委員會和大腸癌專業委員會青年委員

                                  歐洲腫瘤內科學會會員

                                  中國臨床腫瘤協會會員

                                  主攻實體腫瘤的化學治療、靶向治療及微創治療,擅長于肺癌及消化道腫瘤的綜合治療。

                                  參與多項全球大型多中心的抗腫瘤新藥臨床研究,參與浙江省常見惡性腫瘤創新團隊,主持和參與國家自然科學基金、省自然科學基金及省衛生廳、中醫藥管理局等多項基金,核心期刊上發表論文10余篇,參與《腫瘤內科合理治療和用藥技巧》等著作編寫。

                                   

                                  宋正波  教授

                                  中國科學院大學附屬腫瘤醫院

                                  腫瘤學博士,副主任醫師,碩士生導師

                                  中國科學院大學附屬腫瘤醫院Ⅰ期臨床試驗病房主任

                                  中國科學院大學附屬腫瘤醫院GCP中心副主任

                                  《腫瘤學雜志》中青年編委會主任編委

                                  中國臨床腫瘤學會(CSCO)青年專家委員會常務委員

                                  中國臨床腫瘤學會(CSCO)腫瘤支持與康復專委會委員

                                  中國臨床腫瘤學會(CSCO)腫瘤大數據專委會委員

                                  中國臨床腫瘤學會(CSCO)藥物安全管理委員會委員

                                  中華醫學會腫瘤學分會腫瘤康復與支持學組委員

                                  中國抗癌協會腫瘤人工智能專委會委員

                                  中國抗癌協會肺癌專業委員會青年委員

                                  中國醫藥教育協會腫瘤免疫治療專委會委員

                                  浙江省醫學會腫瘤化療與生物治療專委會副主委

                                  浙江省數理學會腫瘤精準診治專委會常務委員

                                  浙江省數理學會循證醫學專委會常委兼青委會主委

                                  浙江省肺癌診治中心秘書長

                                  擔任Lancet Respiratory Medicine、Med  Oncol 等10余家國內外雜志審稿人。在Nat Cmmun, J Thorac Oncol、Clinical Chem, Lung  Cancer 、Clin Lung Cancer 等雜志發表第一作者SCI論文60篇。第一作者WCLC/ESMO壁報20項,口頭報告1項。參編肺癌專著3部。主持肺癌相關國家自然基金、省部級課題3項。

                                  目前主要從事胸部腫瘤內科免疫治療的基礎和臨床研究。研究成果獲得2015及2018年浙江省科技進步三等獎。2016教育部高等學??茖W研究優秀成果科技進步二等獎。2018年浙江省醫藥衛生科技進步一等獎。

                                   

                                   

                                   華得森CytoSorterCTC®檢測系統簡介 

                                   

                                  杭州華得森是一家專注于液體活檢的生物公司,華得森CytoSorter®CTC檢測系統由CytoSorter®循環腫瘤細胞分離儀、CytoSorter®循環腫瘤細胞檢測試劑盒、華得森®CTC伴隨診斷檢測試劑盒和華得森®特異性癌種CTC鑒定分析試劑盒組成??蓪崿F不同分型CTC、cCSC(循環腫瘤干細胞)、CFC(循環胎兒細胞)等高效檢測,具有廣譜性;高特異性、高準確性、高捕獲率,且富集到的CTC形態完整性好,具有活性,實現CTC單細胞分離,靈活對接下游分析。華得森CytoSorter®CTC一體化檢測系統,為癌癥患者和高危人群提供精準可靠的實時無創整體解決方案,可實現癌癥早期篩查、療效監測、預后評估,還可以預測癌癥復發轉移,輔助癌癥患者用藥方案的選擇。

                                  2021年4月23日 14:52
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